英文题目: gut microbiota in acute ischemic stroke: from pathophysiology to therapeutic implications
中文题目：急性缺血性脑卒中的肠道微生物群：从病理生理到临床意义
期刊名： frontiers in neurology
发表时间：2020年
微生物群-肠-脑轴被认为是急性缺血性中风（ais）后免疫系统的中央调节器，在决定预后方面具有潜在作用。ais后肠道菌群失调的演变涉及多种途径。脑-肠和肠-脑信号通路涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统、肠神经系统和肠道免疫细胞之间的双向交流。肠道微生物组的改变可能是一个危险因素，也可能导致ais。ais的危险因素和肠道微生物组分都受到类似因素的影响，包括糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖和血管功能障碍。此外，ais后的全身炎症反应可能导致肝、肾、呼吸、胃肠和心血管损伤，包括多器官功能障碍综合征。本文综述了ais后肠道菌群的生化、免疫和神经解剖学调节及其可能的全身有害影响，以及缺血性卒中对肠道菌群组成的影响。最后，我们强调了肠道微生物群在急性缺血性中风中的作用。
急性缺血性中风（ais）是全球第二大死亡原因：（1） 在识别危险因素、阐明发病机制和发现对预后的影响方面已经付出了巨大的努力。（2）ais后感染已被确定为中风后死亡和住院时间延长的关键原因，（3） 例如，最近的进展表明，在ais后的最初几个小时/天内，外周适应性免疫被激活并招募到大脑中，（4）其细胞可能受到肠道微生物群的调节和调节。（5） 微生物群被定义为特定（微）环境中微生物组成的生态单元。（6）微生物群失调被定义为微生物群组成和功能的不平衡，其发生在ais的几种动物模型中，表明肠道微生物群可以调节神经炎症反应，影响大脑的恢复。（7）一些研究集中在肠道微生物群和ais之间的关系，证实了双向微生物群-肠-脑轴的存在。（8）事实上，肠道微生物群的改变可能是ais的危险因素，反之亦然；ais可能导致肠道微生物群的改变，影响周围器官，导致严重的肝、肾、呼吸、胃肠和心血管损伤，包括多器官功能障碍综合征（mods）。（9）本文综述了ais后肠道菌群调节的病理生理学及其对治疗和预后的意义。
脑-肠-微生物群轴通讯途径
最近的证据证实了连接大脑和肠道的双向通讯通路的存在。参与脑肠轴的通路包括交感神经和副交感神经的激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴和中枢免疫系统水平。下丘脑-垂体-肾上腺轴是大脑和肠道之间的关键通讯机制，特别是在对各种应激和刺激的反应中。自主神经系统在整合神经和神经内分泌信号后，调节肠道内稳态，从而增强肠道组织的炎症，减少盲肠杯状细胞的数量，并损害整个肠道的粘蛋白生成。自主神经系统还负责控制肠道运动、通透性、体液维持、胆汁分泌、碳酸氢盐和粘液生成、肠道液体处理和粘膜神经免疫反应。从肠道到大脑的外周连接包括肠道和自主神经系统，以及自主神经系统和各种神经免疫和神经内分泌途径（图1）。这包括5-羟色胺、γ-氨基丁酸（gaba）、儿茶酚胺、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1和神经肽y。从肠道释放的微生物化合物、代谢物和激素刺激迷走神经的肝支和腹腔支时触发的自下而上的信号由迷走神经的传入支传递到大脑。
肠道失调和神经系统疾病
分子生物学在描述哪些微生物共同栖息在每一个宿主身上，以及这个群落如何随时间而变化方面取得了很大进展。每个个体都表现出独特的微生物群特征，具有特定的功能，如免疫调节、抵御病原体、维持肠粘膜屏障完整性和控制营养代谢。最大的共生菌群，包括1000多种，位于消化道。与管腔细菌相比，粘膜细菌与宿主细胞的相互作用更强，影响宿主基因的表达和治疗，这个发生的部分原因是肠粘液层的存在，肠粘液层是位于肠上皮和肠腔之间保护屏障的重要组成部分。肠道微生物群由几种细菌组成，其中90%由厚壁菌属和拟杆菌属组成，厚壁菌门主要由梭状芽孢杆菌属组成。失调通常是由多种机制引起的，如感染、炎症、饮食、外源性物质和遗传，尽管与微生物群调节有关的生活方式因素的完整列表仍然是未知的。由于先天性和适应性免疫系统在调节微生物群稳态中必不可少，因此炎症会削弱微生物对引起失调的病原体的防御能力。肠神经系统由粘膜下层和肌层神经丛组成，它们控制肠蠕动和液体运动。它们的功能受模式识别受体（prrs）特别是toll样受体（tlrs）激活的影响。先天免疫主要通过病原体相关分子模式（pamps）识别肠道微生物，即prrs，pamps的刺激（如tlr-2）是海马神经发生的原因，而tlr-4则表现出相反的机制，tlr-4参与学习记忆的发展，通过髓系分化初级反应蛋白（myd）-88和核因子-κb（nf-κb）介导的途径抑制视网膜神经发生和分化。上皮细胞中myd-88的丢失增加了细菌的易位，改变了细菌的功能微生物群。tlr-5控制肠道微生物生态，防止失调。核苷酸结合寡聚结构域蛋白（nod）样受体（nlr）也是微生物失调的决定因素。在nod受体亚型中，nod1与革兰氏阴性菌的肽聚糖结合有关。nod2参与增加共生菌和粘膜相关细菌的数量，其缺失易导致失调，相反，nod6参与维持稳定的肠道微生物群落。nod2负责肠内稳态，激活激酶受体相互作用蛋白（ripk）-2和nf-kb，它们参与抗菌肽（amps）和粘蛋白的产生。amp表达还受到鞭毛蛋白和脂蛋白的影响，它们与树突状细胞和上皮细胞上的tlr-5相互作用。此外，某些nlr蛋白会形成一种称为炎性体的多蛋白复合物，炎性体激活caspase-1，该酶处理白介素（il）-1β和il-18前体，总体而言，炎症小体激活导致il-1β和il-18分泌以及一些免疫细胞群的变化。关于适应性免疫应答，有力的证据表明b细胞通过免疫球蛋白（ig）a的分泌在微生物群稳态中发挥重要作用，辅助性t细胞促进iga的选择，这种iga分泌的机制是由死亡蛋白-1调节的，它在肠道水平上管理微生物组，自然杀伤t细胞也参与了微生物群的调节。具体来说，肠道免疫系统和微生物群之间存在共生关系，事实上，肠道免疫系统保护机体抵抗病原体和细菌，而微生物群则维持肠道免疫系统，诱导浆细胞分泌igg，诱导位于粘膜固有层的辅助性t细胞（th-17细胞）分泌il-17和il-22。iga直接促进共生微生物的定殖，与入侵病原体竞争，il-17和il-22维持黏膜屏障系统的稳态，保护机体刺激肠上皮细胞中抗菌分子的表达。此外，t调节因子（treg）细胞有助于非淋巴组织（包括胃肠道）的免疫稳态，通过t细胞抗原受体（tcr）和细胞因子信号的表达，分化为产生il-10的抑制性效应treg细胞，il-10具有抗炎作用，有助于保持肠道内稳态，由于iga、il-22和il-10的产生减少以及il-17r的损伤，失调与肠道炎症易感性增加相关。在炎症、自身免疫和感染期间，粘膜表面先天性和适应性免疫反应的激活解释了为什么微生物群组成在调节其他器官（如大脑）的免疫反应中起着重要作用。来自无菌小鼠的证据表明，不成熟的小胶质细胞表型、改变的免疫反应和脑病理学之间存在相关性，这可以通过短链脂肪酸和微生物群衍生的细菌发酵产物来调节。小胶质细胞是维持组织内稳态、突触重塑以及清除病原体、分子和死亡细胞所必需的，并且与人类的神经精神疾病和神经系统疾病有关。在无菌条件下，小胶质细胞极化（特别是m1>m2）降低，表明微生物群复杂性的降低损害了小胶质细胞的功能。一些神经系统疾病与血脑屏障损伤相关，其中微生物群失调可能起作用，这些疾病包括帕金森症、阿尔茨海默症、一些精神障碍和自闭症谱系障碍，实验研究认为血脑屏障通透性的增加可能是由正常微生物多样性的丧失引起的，此外，微生物群落的多样性不仅与血脑屏障的通透性有关，而且在海马和小胶质细胞的脑形态中也起着至关重要的作用。此外，一些神经系统疾病与增强的局部炎症反应有关，这有助于全身细胞因子释放和增加组织通透性，从而改变微生物群的稳态，事实上，神经危重病人肠道微生物群的失调与180天的死亡率相关。
ais后局部和全身炎症反应增强。单核细胞（先天性反应）在24小时内进入大脑，在ais后3-5天左右达到最大数量，与小胶质细胞相比，它们分化成具有独特分子特征的巨噬细胞，炎性单核细胞在小鼠ais后具有保护作用，而单核细胞的巡逻作用尚不清楚。中性粒细胞在ais中起着有争议的作用，虽然有几种机制（如活性氧的产生和金属蛋白酶的释放）归因于中性粒细胞，但神经保护性n2中性粒细胞的存在也有报道。最近在小鼠身上进行的一项研究发现，髓样细胞（trem）-1上表达的触发受体是药物治疗的一个有趣靶点，旨在减少ais后外周血和肠髓样细胞的促炎症反应，trem1是一种有效的天然免疫应答增强剂，它与经典prrs协同作用，从而诱导产生促炎细胞因子和趋化因子，包括il-8、单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1）、mcp-3和巨噬细胞炎症因子（mip-1α），并抑制il-10。此外，神经毒性机制在ais后24小时内激活促炎细胞因子的释放，例如来自分化（cd）-4t细胞的白细胞介素-21和来自γδt细胞的白细胞介素-17。il-17通过释放趋化因子来激活中性粒细胞，而il-21和穿孔素在大脑中发挥直接的神经毒性作用。临床试验未能提供证据证明中性粒细胞阻滞对ais患者有益。γδt细胞表达趋化因子受体（ccr）-6，对其浸润ais病变至关重要。ais后2-3天，淋巴细胞到达缺血区（适应性反应），特别是，辅助性t细胞-1和-17亚群激活神经炎症，而调节性t细胞由于其抗炎特性而具有神经保护作用，由于ais后对调节性t细胞的有害影响已被报道，这种情况的后果尚不清楚。ais后，脑内产生的细胞因子和趋化因子释放到体循环中，可能对微生物群组成和失调产生潜在影响。t淋巴细胞，尤其是调节性t细胞和γδt细胞，在ais后微生物群如何改变梗死范围和神经功能方面起着关键作用。ais后，t淋巴细胞从小肠派尔斑或肠固有层迁移到脑和/或软脑膜。ais后肠道通透性增加可导致小鼠细菌移位和肺部感染。ais肠道水平的局部炎症反应如图2所示。尽管研究异质性引起了一定程度的争议，但肺炎（可能继发于免疫失调和细菌移位）是ais后最常见的急性并发症。来自微生物群的免疫原性内毒素，如脂多糖（lps），可通过直接机制和/或通过诱导外周免疫细胞迁移到大脑来促进神经炎症。一项有趣的实验研究表明，食蟹猴体内的ais诱导血浆中的促炎细胞因子和lps水平长期持续升高，这与肠道菌群中拟杆菌门的相对丰度有关，此外，ais后肠道失调和粘膜损伤持续长达12个月。临床证据表明，ais后，共生菌群的变化有利于机会致病菌，如肠杆菌、巨球形杆菌、颤杆菌、脱硫弧菌、气杆菌和阿克曼菌，而不是共生菌，如拟杆菌、普雷沃菌和粪杆菌。尽管已经确定了涉及ais后微生物群调节免疫反应的几种机制，但我们对ais之后微生物群调节的理解还不完全清楚。
肠道菌群组成的改变已在各种神经系统疾病中被发现，包括认知功能障碍、自闭症、神经退行性疾病和脑血管疾病。肠道菌群对大脑功能和行为至关重要，肠道失调与血脑屏障损伤、行为缺陷和突触可塑性改变有关。我们将讨论ais期间肠道微生物群的改变如何影响神经系统结果、危险因素和ais相关肺炎的发生，以及心血管、胃肠道、肝、肾并发症和多器官功能障碍综合征的发展，从而潜在地影响临床结果和功能恢复（图3）。
肠道失调对ais结果的影响
ais患者的肠道失调与宿主代谢和炎症有关。肠道条件致病菌水平的增加与ais的高风险相关。一项将无症状对照组与ais患者进行比较的临床研究报告，在机会致病菌增加方面，肠道微生物群组成发生了显著变化，这一发现在ais后至少持续3周。通过建立一个称为“中风失调指数（sdi）”的评分来衡量ais患者的肠道失调，该评分在预测严重中风和不良预后方面显示出良好的相关性。
ais患者通常会表现出微生物菌群的重大变化，而这些变化可能与相关合并症（高血压，年龄和2型糖尿病）无关。然而，已知肠道微生物群的改变会引起大鼠高血压，这使人们对先前的证据产生怀疑。与高血压一样，肥胖和身体成分与代谢综合征和更高的心脑血管风险有关，这些风险受炎症和肠道通透性的影响，从而暗示了肠道微生物群在预防这些疾病中的作用。
（1）高血压
糖尿病和高血压已被确认为免疫应答的系统激活剂，并且是ais的两个最重要的危险因素。 建议加强对ais患者的高血压管理，以减少慢性心肌功能障碍和心脏重塑的风险。与非高血压患者相比，高血压患者和高血压前期患者的肠道菌群组成不同。在高血压前期患者中发现改变的微生物群组成表明，肠道菌群失调最常出现在临床高血压之前，因此高血压不是肠道菌群失调的致病因素。
（2）肥胖和糖尿病
众所周知，这些代谢紊乱会增加患脑血管疾病的风险，例如ais。肠道微生物群在调节饱腹感、产热和能量平衡方面起着至关重要的作用，因为它能够管理宿主免疫细胞的激活和成熟以及神经内分泌和激素功能。此外，肠道菌群失调激活与糖尿病和心血管疾病有关的促炎症机制。特别是三甲胺氮氧化物（tmao）可能参与心血管、代谢和脑血管疾病的发病机制。事实上，在i型糖尿病患者中，较高浓度的血浆tmao与死亡率、心血管事件以及微血管和大血管并发症有关，ais后最初几个小时内tmao水平升高与卒中预后不良相关。
（3）血管功能障碍
血管功能障碍可影响ais的死亡率和预后。细菌代谢产物如短链脂肪酸、亚硝酸盐、黄烷醇、tmao、吲哚和亚硫酸等已被确定为血管功能障碍的致病因素。短链脂肪酸和亚硫酸尤其能够诱导血管扩张，而吲哚和三甲胺n-氧化物增加活性氧的产生，从而减少脑血管扩张。
（4）衰老
根据最近的调查，肠道微生物群在生命过程中经历了几次改变。具体而言，老年人的免疫功能、微生物群变异性和抗炎特性降低。
ais相关性肺炎
ais后免疫失调和抗菌防御能力下降的机制尚不清楚。感染率在5%到65%之间，这种可变性归因于当前定义的异质性。stanley等人提出细菌易位在ais相关肺炎疾病发病机制中的作用。肺炎是一个典型的肠道菌群失调相关感染的例子。肺炎与死亡率增加有关。最近的一项meta分析包括87项研究中的137817名ais患者，证实总体感染发生率为30%，其中肺炎占10%，50-55%的ais患者发生吞咽困难，ais相关吸入性肺炎的发生率为4%至57%。金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌、大肠杆菌和肠杆菌是常见的，特别是在重症监护病房。另一个导致ais后肺炎的重要因素是免疫抑制，在ais后小鼠中，与假手术小鼠相比，仅吸入200 cfu的肺炎链球菌就足以引发肺炎和菌血症，而假手术小鼠需要20万cfu才能诱发肺炎。
心血管并发症
ais后心血管事件的发生率增加，占既往无心脏事件ais患者并发症的39%。最常见的障碍包括心律失常、应激性心肌病（takotsubo综合征）、自主神经功能障碍、心肌梗死和动脉高血压。根据最近的证据，心脑血管疾病的发生与肠道菌群失调相关。tmao，是肠道微生物群的副产物，是心血管事件（包括ais）的潜在新生物标志物，也与不良预后相关。
胃肠道并发症
肠血屏障吸收了水和营养，这也阻止了毒素和病原体进入血液。ais诱导的炎症改变了肠道通透性，从而增强了微生物群失调。此外，肠通透性增加与ais严重程度增加以及肠道菌群不平衡（有利于病原体）相关，从而影响预后和ais后死亡率。ais后，高达50%的患者出现胃肠道并发症，如出血、肠麻痹、大便失禁和吞咽困难，这被认为是导致神经系统预后差和死亡率增加的部分原因，结果的恶化主要归因于肠道免疫活化的增加，淋巴细胞向大脑的系统性迁移。值得注意的是，克罗恩病患者对ais的易感性增加，这进一步暗示了肠道失调与ais之间的双向关联。
肝脏并发症
肝脏疾病、ais和肠道微生物群失调之间的潜在关联尚不清楚。由于全身凝血级联反应主要是由肝脏产生的促凝血因子和抗凝因子控制的，因此肝功能不全可引起凝血障碍并伴有出血或血栓性并发症，因此被认为是ais的重要危险因素。在肝脏疾病中，非酒精性脂肪酸疾病（nafld）、肝硬化和肝纤维化是ais最常见的相关因素。肝脏在药物和毒素的生物转化中起着重要作用。三甲胺被肝酶转化为tmao，这也与血小板高反应性、动脉粥样硬化、炎症和胆固醇代谢有关。肠道微生物群能够通过激活特定的酶来调节胆固醇的转运，这表明在ais发生的危险因素的调节中起作用。
肾脏并发症
肾损伤和ais的危险因素非常相似，动脉粥样硬化在这两种情况下都起着至关重要的作用。在最近的一项meta分析中，ais患者急性肾损伤的发生率高达9.6%，与总死亡率增加、住院死亡率增加和神经功能恶化有关。尿毒症毒素是微生物群的废物，由于ais后肠道通透性增加，可穿过肠道血液屏障，从而进入全身循环。为了支持所谓的肠-脑-肾轴，一项实验研究表明，受急性肾损伤和ais影响的大鼠表现出神经元丢失；胶质、巨噬细胞和小胶质细胞激增；循环中il-6和il-1β水平升高。在全身炎症过程之后，在慢性肾脏疾病患者中发现高水平的微生物废物产物，如tmao，这表明tmao与肾小球滤过率呈负相关，应被视为肾髓质损伤、高血压和心脏病的新临床标志物。在慢性肾脏疾病患者中，tmao血浆浓度升高，并预测长期生存率低；在动物模型中，tmao与肾小管间质纤维化和肾功能不全有关。
多器官功能障碍综合征
肠道是体内最具定植性的系统,它是多种共生微生物和病原微生物的家园，多达数万亿种不同类型的细菌。由于有组织的肠相关淋巴组织（galt）的存在，肠粘膜屏障激活了一种特殊的局部免疫反应。肠道渗漏（即肠道通透性增加）可决定肠腔细菌和毒素释放到循环中，从而增强全身炎症，导致败血症或全身炎症响应。事实上，全身炎症反应综合征被认为是ais后全身炎症的一种并发症。对1500例ais患者进行的研究显示，入院时全身炎症与梗死体积、功能转归和临床严重程度有关。此外，在ais后的第一天内，白细胞计数、体温和c-反应蛋白水平较高；治疗性溶栓可减轻这种炎症反应反应。系统性炎症反应可导致高达12%的ais患者发生mods，死亡率高达80%，在ais后mods的危险因素中，低glasgow coma score、高龄、低血糖、高血糖、白细胞增多和慢性器官功能障碍病史已被证实确定了。不幸的是，关于ais患者多器官衰竭和全身炎症反应的临床资料很少，并且它们与微生物的相关性也很差。
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