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发稿时间：2021-06-22来源：天昊生物

2021年5月m6a rna甲基化方向10分以上文章精选了7篇如下：

mrna上的m6a修饰介导不同的生物学过程，其失调助长肿瘤的发生。在白血病中，m6a如何支配其不同的分子和细胞效应尚不清楚。通过全基因组crispr筛选，研究发现ythdc1是髓系白血病m6a的关键解读器，而m6a是ythdc1进行液-液相分离并形成核ythdc1-m6a凝析物（nyacs）所必需的。与正常造血干细胞和祖细胞相比，急性髓系白血病（aml）细胞中nyacs的数量增加。aml细胞需要nyacs来维持细胞存活和未分化状态，这对白血病的维持至关重要。此外，nyacs使ythdc1能够保护m6a-mrna免受paxt复合物和外泌体相关rna降解的影响。综上所述，m6a对于由相分离介导的核体形成是必需的，可维持mrna的稳定性，并控制癌细胞的存活和分化。

肿瘤相关巨噬细胞（tams）可以抑制t细胞的抗肿瘤活性，但其潜在机制仍不完全清楚。在本研究中，研究人员发现c1q tams受rna m6a程序调控，并通过表达多种免疫调节配体来调节肿瘤浸润性cd8 t细胞。巨噬细胞特异性敲除m6a甲基转移酶mettl14会促使cd8 t细胞沿着功能失调的轨迹分化，损害cd8 t细胞消除肿瘤。metttl14缺陷的c1q tams显示m6a丰度降低，细胞因子亚单位ebi3转录本水平更高。此外，ebi3的中和可使功能失调的cd8 t细胞恢复活力，并克服小鼠的免疫抑制作用。研究表明mettl14-m6a水平与结直肠癌患者功能失调的t细胞水平呈负相关，支持了这一调控途径的临床相关性。因此，这项研究证明了tams中的m6a甲基转移酶如何促进cd8 t细胞功能障碍和肿瘤进展。

线粒体抗病毒信号转导（mavs）蛋白是rna信号通路中的核心信号接头。因此，适当调控mavs的表达对于抗病毒免疫抵抗rna病毒感染至关重要。然而，在mrna水平特别是转录后水平上对mavs表达的调控尚未明确。这项研究报道称mavs mrna通过mettl14发生m6a修饰，导致mavs mrna的快速转换。mettl14敲低或缺陷增加了mavs mrna稳定性，以及下游的磷酸化tbk1/irf3和干扰素β的产生以应对rna病毒。与野生型小鼠相比，杂合子mettl14 /-小鼠对rna病毒感染的耐受性更好。这项发现揭示了一种通过m6a修饰转录后调控mavs转录本稳定性的新机制。

基因表达在许多水平上被调节，包括转录或转录后水平，后者主要是化学修饰添加到rna的核糖和碱基上。通过rna修饰的表达控制被称为与dna修饰相关的“表观基因组学”保持一致的“表观转录组学”。其中一种rna修饰是在大多数类型的rna中发现的n6-甲基腺嘌呤（m6a）和2’-o-甲基腺嘌呤（m6am）。n6甲基化可以影响被修饰rna的折叠、稳定性、降解和细胞相互作用，意味着它参与剪接、翻译、输出和衰变等过程。这一修饰所发挥的多重作用解释了为什么m6a异常与多种人类癌症有关。m6a/m6am写入酶是rna甲基转移酶（mtases）。来自人类（m6a mrna，m6a snrna，m6a rrna和m6am mrna mtases），斑马鱼（m6am mrna mtase）和细菌（m6a rrna mtase）的m6a rna mtases结构可用于功能表征。对于每一个mtases，作者描述了它们的整体结构域、活性位点结构和底物结合。研究人员确定了有待研究的领域，提出了尚未探索的mtase结构表征途径：底物复合物，并强调了未来m6a/m6am rna mtase结构中应该描述的常见结构要素。

m6a是真核生物中最普遍的mrna修饰，是基因表达的重要转录后调控因子。然而，m6a在大多数昆虫中的生物学作用仍然很大程度上不为人知。这项研究表明，m6a调控了全球粉虱害虫bemisia tabaci的细胞色素p450基因（cyp4c64），导致了对杀虫剂的耐药性。在对杀虫剂噻虫嗪抗性基因cyp4c64的调控研究中，发现该基因在抗性粉虱的5’非翻译区发生了突变，并引入了一个预测的m6a位点。科研人员提供了证据表明腺嘌呤在这个位置的mrna甲基化，结合m6a写入蛋白变化的表达水平，可以增加cyp4c64的表达和耐药性。综上所述，这些结果为昆虫异型生物响应的表观转录调控提供了一个例子，并暗示了m6a调控轴在杀虫剂抗性发展中的作用。

胰管腺癌（pdac）是人类最致命的癌症之一。它在营养不良的环境中茁壮成长。然而，我们对pdac细胞积极促进有氧糖酵解以维持其代谢需求的机制知之甚少。geo数据用于鉴定差异表达的mirnas。通过原位杂交研究mir-30d在正常组织和pdac组织中的表达谱。通过cck8实验、克隆形成实验、transwell实验、皮下异种移植模型和肝转移模型分别评价mir-30d/runx1在体外和体内的作用。为了研究mir-30d/runx1对pdac细胞有氧糖酵解的调节作用，作者检测了葡萄糖摄取、atp和乳酸生成。采用实时荧光定量pcr、western blot、chip、启动子荧光素酶活性、rip、merip、rna稳定性等实验方法探讨ythdc1/mir-30d/runx1在pdac中的分子机制。研究发现pdac组织中mir-30d的表达显著降低，并与良好的预后相关，有助于抑制肿瘤生长和转移，减弱warburg效应。在机制上，m6a解读器ythdc1通过m6a介导的mrna稳定性调节促进成熟mir-30d的生成。然后，mir-30d通过直接靶向转录因子runx1，通过调控slc2a1和hk1的表达来抑制有氧糖酵解，runx1与slc2a1和hk1基因的启动子结合。此外，mir-30d在临床上与runx1、slc2a1和hk1呈负相关，它们是pdac组织中总生存的不良预后因子。总之，研究证明了mir-30d在pdac中是一个功能性和临床抑癌基因。这项研究结果进一步揭示了mir-30d通过m6a修饰是ythdc1的新靶点，mir-30d通过抑制有氧糖酵解来抑制胰腺肿瘤发生。

理论基础：转录后修饰与肺动脉高压（ph）血管重构有关。m6a是一种丰富的rna修饰，参与多种生物过程。m6a rna修饰和m6a效应蛋白是否在肺血管重构和ph中发挥作用尚未得到证实。目的：确定m6a修饰和m6a效应物是否有助于ph的发病机制。方法：在人类和实验ph样品中测定m6a修饰和ythdf1的表达。采用rna免疫沉淀分析和m6a测序筛选m6a标记的转录本。采用遗传方法评估ythdf1和maged1在ph中的各自作用。原代细胞分离和培养用于肺动脉平滑肌细胞（pasmcs）功能分析。检测和主要结果：在人类和啮齿动物的ph样品以及缺氧的pasmcs中发现m6a水平升高，ythdf1蛋白表达增加。ythdf1的缺失在体内和体外改善了pasmc的增殖，表型转换和ph的发展。m6a rna免疫沉淀分析发现maged1在ph中是m6a调控的基因，maged1的基因敲除改善了su5416/缺氧小鼠的血管重塑和血流动力学参数。ythdf1以m6a依赖的方式识别和促进maged1的翻译，而mettl3缺陷的pasmcs中不存在这种方式。此外，maged1沉默通过下调pcna抑制缺氧诱导的pasmcs增殖。结论：ythdf1通过增强maged1翻译促进pasmc增殖和ph。本研究确定了m6a rna修饰作为pasmcs和ph病理变化的新介质。

天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验，m6a rna甲基化作为表观领域的一大热点，天昊生物自主设计了m6a调控因子（writers/erasers/readers）差异表达分析检测panel，还可以提供m6a修饰整体水平定量检测，并结合merip-seq和rna-seq挖掘受m6a调控因子影响的下游靶点，同时可对相关的靶点进行merip-qpcr验证。生信团队亦可提供个性化的m6a数据库挖掘与生信分析内容。

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