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发稿时间：2020-08-21来源：天昊生物

snp关联研究或者gwas研究的阳性位点，大部分时候总能很优秀的落在非编码区。

这些非编码snp到底影响了什么？？？

别着急，给你推荐2个数据库挖挖看，或许就有收获。

◆encode数据库（encyclopedia of dna elements， https://www.encodeproject.org/）：由美国国家人类基因组研究所（nhgri）在2003年发起的一个项目，主要存放了人类、小鼠、果蝇、蠕虫这4个物种的多种细胞和组织类型的各种调控过程的测序结果（the primary goal of the encode project is to determine the role of the remaining component of the genome, much of which was traditionally regarded as "junk."）。这一项目的研究人员对147种细胞系进行了将近1,650次实验，涉及分子转录，转录因子结合，染色体拓扑结构，组蛋白修饰，dna甲基化等多方面表观遗传学内容。2008年，也就是nhgri启动encode计划的五年后，nih又开始了第二项大规模图谱绘制工程：表观基因组学路线图项目（roadmap epigenomics program），这一项目整理了61个“完整”的表观基因组，并且未来还计划进行更多的研究。大量的表观遗传学数据，可能能够为非编码区的snp调控功能提供解释。

haploreg和regulomedb数据库，将encode数据库中的调控数据与基因组中snp数据结合起来，从而实现了对snp调控功能的综合评价。

●网址：

https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php

●数据输入页面

●以rs2854510为例的综合结果展示页面，每个snp的详细注释结果需点击snp的名字

1. siphy cons：序列保守性注释（siphy软件）。

2. promoter histone marks，enhancer histone markers，dnase：来源于dnase和chip-seq实验的调控元件分类注释结果，包括是否处于组蛋白修饰位置（promoter，enhancer等）；属于什么染色质状态chromatin states（来自roadmap项目）；是否处于染色质开放区域（dhs区域）。

具体信息需要查看snp位点详细页面的信息：第4列（完成实验的细胞系类型），第5-11列 （具体调控实验结果，黑色为数据缺失，白色为没有检测到），其它颜色代表有具体结果。

1）chromatin states (core 15-state model)

包括前面8个活跃状态和后面7个抑制状态，具体含义和缩写见下图。

2) chromatin states (25-state model using 12 imputed marks)

具体含义和缩写见下图。

3）h3k4me1, 与基因的转录激活有关,代表此处是转录增强子peak

4）h3k4me3, 与基因的转录激活有关,代表此处是启动子区peak

5）h3k27ac,与基因的转录激活有关,代表此处是转录增强子peak

6) h3k9ac, 与基因的转录激活有关,代表此处是启动子区peak

7) dnase，说明此处对dnaseⅰ表现出高度敏感，处于转录活跃区

3.proteins bound ：基于chip-seq 实验，展示在何种细胞中snp处于何种转录因子的结合位点.

 具体信息需要查看snp位点详细页面的信息：

4.motifs changed：基于encode 的转录因子chip-seq数据，整理了这些转录因子的基因组结合motif。这里会展示snp的两个碱基对motif的影响。

5.nhgri/ebi gwas hits：基于nhgri catalog，提示该snp是gwas研究的阳性位点

6.grasp qtl hits：基于grasp数据库，提示该snp是某个性状的阳性位点

7.selected eqtl：基于gtex analysis v6, the geuvadis analysis, 和其它10篇文献，提示该snp在xxx组织中调控xxx基因表达

●网址：

https://www.regulomedb.org/regulome-search

●数据输入页面：

●结果综合展示页面

第三列rank的解读：

第四列score解读：
regulomedb概率得分从0到1不等，1代表最可能是调控变异。regulomedb得分基于功能基因组学特征以及实验来源的连续值，如chip-seq信号、dnase-seq信号、信息含量变化和deepsea得分等。详细信息可参考最新文献：

dong s and boyle ap. predicting functional variants in enhancer and promoter elements using regulomedb. human mutation 2019, 40:1292-1298. pmid: 31228310.

概率得分和第三列的rank之间总体上是正相关的，但也有一些例外，因为1）预测概率得分时增加了一些额外的特征数据。2）概率评分中使用的特征与rank评分的权重不同。

●点击rs3768324，获得详细注释信息

细节数据基本是和haploreg重叠的，展示的细节略有区别，建议老师们两个数据库都进行查询和参考。

扩展阅读：

基于haploreg和regulomedb数据库的生信挖掘文章：liao, x., lan, c., liao, d. et al. exploration and detection of potential regulatory variants in refractive error gwas. sci rep 6, 33090 (2016). https://doi.org/10.1038/srep33090

snp位点基于haploreg和regulomedb数据库进行功能注释：song j, yang y, mauvais-jarvis f, wang yp, niu t. kcnj11, abcc8 and tcf7l2 polymorphisms and the response to sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes: a bioinformatics assessment. bmc med genet. 2017;18(1):64. published 2017 jun 6. doi:10.1186/s12881-017-0422-7

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